LA FARMACOLOGIA

Per farmacologia clinica si intende tutto ciò che riguarda il farmaco dalle sue origini alla sua somministrazione; il farmaco infatti ha una storia molto travagliata, in quanto le varie molecole vengono prima di tutto riconosciute, poi testate variamente prima di essere utilizzate nell’uomo.

La sperimentazione non si esaurisce nella fase iniziale di studio, continua nella pratica clinica, tutti i giorni una volta che il farmaco entra in commercio viene poi testato sull’uomo.

Farmaci di largo uso e di largo consumo, tipo il bactrim, solfamidici, antibiotici, antinfiammatori, dopo tanti anni dal loro uso hanno registrato degli effetti tossici.

La talidomite stessa, veniva impiegata in gravidanza per diminuire gli spasmi addominali, quindi per placare gli stati di vomito nella donna gravida; però dopo diversi anni, si registrarono moltissimi casi di bambini nati focomelici, quindi nonostante nella pratica clinica si fosse dimostrato un farmaco teratogeno, di fatto arrecò parecchi danni e venne giustamente ritirato dal commercio.

Per dire che quando un farmaco viene introdotto nei normali canali di distribuzione certamente è super verificato, però qualcosa può sempre sfuggire a questa verifica iniziale.

Verifica che poi ha un termine assai preciso: autorizzazione ed immissione in commercio.

Un farmaco deve essere autorizzato per essere prodotto e per poter esser messo in commercio.

Sono i singoli stati e le singole autorità preposte dai vari stati, in Italia il Ministero della Sanità e l’Istituto Superiore di Sanità, che sono garanti dell’efficacia terapeutica e del poco effetto tossico di un farmaco.  Però nonostante questa garanzia dello stato, effettivamente molti farmaci possono provocare, con un uso in più larga scala nel tempo, effetti tossici e comunque dannosi.

Quindi ci deve essere una sorveglianza continua e costante che viene definita farmaco – vigilante, con regole ben precise.

Per farmaco, invece, intendiamo una qualunque sostanza che sia in grado di interagire con le nostre cellule, quindi con un substrato vivente, innescando una risposta. Noi generalmente, pensando all’aspirina, al bactrim, intendiamo una scatoletta di una specialità medicinale ben precisa.

Ciò non è proprio così; il senso del farmaco è molto più ampio, non è soltanto quella specialità medicinale da cui ci aspettiamo un risultato terapeutico, benefico, è una sostanza che interagisce, producendo un effetto positivo o negativo, ma pur sempre un effetto.

Non può non avere effetti, ad eccezione nel caso in cui viene somministrato in concomitanza con un altro farmaco che ne annulla l’effetto.

Se un dato farmaco produce un effetto positivo, questo verrà studiato, verificato per vedere se è un effetto terapeutico, perché è vero che produce un effetto positivo, però magari non è efficace per poter avere un effetto terapeutico, in grado cioè di prevenire o comunque curare uno stato patologico.

In questo caso ha pertanto un effetto benefico ma inefficace.

Può avere, come già detto, un effetto negativo, cioè tossico e dannoso, che va studiato in modo preciso per annullarlo, migliorarlo oppure abbandonare il farmaco perché poco maneggevole.

La farmacologia è una grande scienza che studia il farmaco, si ridimensiona e si verificano al suo interno delle branche precise:

La tossicologia e la farmacoterapia.

La tossicologia è quella parte della farmacologia che studia gli effetti tossici di un farmaco, che sono molto importanti da studiare, come detto prima.

La farmacoterapia studia invece gli effetti terapeutici delle sostanze dette farmaco, ed è quella che a noi ci interessa di più.

Nell’ambito della farmacoterapia abbiamo viceversa due grosse branche:

§       La farmacocinetica;

§       La farmacodinamica.

Sono due termini importanti, che si devono conoscere, perché sulla base di questi studi si basa la capacità di conoscere e capire l’attività di un farmaco che poi viene somministrato nell’uomo.

La farmacocinetica (dove cinetica = movimento), si occupa del movimento del farmaco all’interno dell’organismo, quindi studia le diverse fasi una volta che viene introdotto nel nostro organismo.

Queste fasi sono:

§       L’assorbimento;

§       La distribuzione;

§       La trasformazione;

§       L’eliminazione.

Una volta assorbito il farmaco si distribuisce, poi viene trasformato e alla fine eliminato, dopo che ha svolto la sua azione.

La Farmacodinamica studia, invece, l’effetto del farmaco, come agisce una volta assorbito, distribuito e come viene a contatto con un sito attivo nel luogo dove svolge la sua azione.

La Farmacodinamica studia come il farmaco svolge la sua azione, la sua interazione col sito attivo a cui si lega.

Adesso entriamo nel dettaglio e vediamo i processi che sono legati al movimento del farmaco nel nostro organismo.

Qualunque sia la sua modalità di somministrazione, e ce ne sono diverse, il farmaco per poter agire deve venire a contatto con il recettore presente sul sito attivo dell’organo bersaglio.

Come detto prima, abbiamo vari passaggi: deve essere assorbito, distribuito, trasformato ed eliminato.

Tutte queste fasi sono soggette al suo passaggio attraverso le membrane, a meno che non sia introdotto direttamente in circolo (lo abbiamo con la somministrazione endovenosa).

A seconda di come è formata la membrana, ci saranno dei processi di assorbimento, di passaggio e di distribuzione ben diversi.

Le membrane cellulari sono costituite da un doppio strato lipidico, separato da uno strato proteico; le catene carboniose idrofobe siano tutte messe in modo da formare uno strato continuo rivolto verso l’interno, diversamente dalla parte idrofila che è rivolta verso l’esterno.

Questa particolarità della membrana cellulare rende quindi molto facile il passaggio alle sostanze lipofile e non ionizzanti.

Alterando queste caratteristiche di ionizzazione del farmaco, quindi la sua solubilità, si facilita oppure si rende più difficile il passaggio attraverso le membrane.

La membrana cellulare, avendo queste caratteristiche, rende facilmente solubili le sostanze liposolubili e non quelle sprovviste di carica elettrica (ad es. na+, cl-…).

Quali sono i processi che permettono il passaggio attraverso le membrane?

I processi più semplici sono quelli di filtrazione e di diffusione.

Che vuol dire filtrazione?

Quando voi fate un infuso e poi lo filtrate, voi vedete che fate passare attraverso un colino le sostanze presenti nella soluzione.

Allora succede che i fori del colino fanno passare soltanto acqua e le sostanze disciolte, mentre invece foglie, semi, … vengono trattenute dall’altra parte.

Allora se la membrana cellulare è costituita da pori di diametro più o meno grande, lascerà passare con la filtrazione l’acqua, le sostanze in essa disciolte (idrosolubili) e quelle di piccole dimensioni.

Tra le sostanze liposolubili, quelle cioè che non si solubilizzano in  acqua,  passeranno le molecole che sono molto più piccole, minori del diametro dei pori della membrana.

Non passeranno le molecole di grande dimensione.

La membrana cellulare divide due comparti, attraverso cui passeranno secondo vari processi le molecole.

Nella filtrazione il passaggio sarà permesso fino al raggiungimento di un gradiente di concentrazione, fintantoché le sostanze avranno una concentrazione uguale da una parte e dall’altra.

La diffusione passiva è un altro processo di passaggio attraverso la membrana, e si ha anch’essa fino ad equilibrare il processo, ossia finché la concentrazione all’interno della cellula sia uguale alla concentrazione all’esterno.

E’ un passaggio che non comporta dispendio di energia, in funzione soltanto del gradiente di  concentrazione.

Ma le sostanze più grandi non passano mai? E quelle dissociate?

Passano anch’esse, però con altri processi che comportano un  dispendio di energia.

Uno di questi è il trasporto attivo, che avviene mediante dei trasportatori (carrier); sono delle molecole particolari che si caricano di queste sostanze, le trasportano all’interno delle cellule mediante un processo attivo che richiede un dispendio di energia.

Una volta trasportate all’interno ripassano dall’altra parte, pronte per un'altra attività.

Qui la differenza di concentrazione non c’entra affatto, tant’è  che molte sostanze passano dall’altra parte del comparto anche contro il gradiente.

E’ un trasporto saturabile, ad un certo punto infatti, queste sostanze non possono essere più trasportate, non perché non sia più possibile lo spostamento per un motivo osmotico, ma per il fatto che i carrier sono tutti impegnati con altre molecole.

E’ l’unico limite di questo tipo di trasporto.

Oltre ad essere saturabile è anche molto selettivo.

I carrier sono trasportatori, delle molecole che hanno una forma tridimensionale, complementare alla molecola che si deve attaccare ai siti attivi.

Non tutte le molecole possono essere trasportate, perché appunto non possiedono tutti i siti attivi complementari al carrier.

La pinocitosi, invece, serve ad inglobare una molecola liposulubile (che si può sciogliere nei lipidi di membrana) di grandi dimensioni, difficile da potersi trasportare in altro modo.

Il processo avviene tramite un’estroflessione della membrana cellulare che forma un vacuolo, ingloba la molecola e la trasporta all’interno della cellula dove si dissolve.

Poi c’è la diffusione passiva, che può essere facilitata (avviene tramite trasportatori e secondo un gradiente di concentrazione) e semplice (dovuta ad uno scambio osmotico attraverso la membrana).

Nella diffusione semplice arriva il farmaco in forma libera, passa fintantoché si raggiunge l’equilibrio.

Vediamo ora le varie fasi del farmaco all’interno dell’organismo.

Un farmaco si dice assorbito quando è penetrato nel torrente circolatorio.

La via di somministrazione che fa saltare a piedi pari questa fase è quella endovenosa, perché inietta direttamente nel sangue il farmaco.

L’assorbimento è importante per capire quanta dose di quel farmaco è necessaria da somministrare, affinché la quantità attiva terapeuticamente raggiunga il sito d’azione.

Lo studio della dose efficace è molto importante; a volte la dose necessaria di una data sostanza sarebbe troppo eccessiva, quindi si arriverebbe ad un effetto tossico.

Una sostanza per poter essere considerata efficace deve essere pertanto maneggevole, si deve cioè dosare nel modo adeguato senza provocare l’effetto tossico.

Altre caratteristiche dell’assorbimento sono: la forma farmaceutica e il luogo di somministrazione.

Quest’ultimo fattore si capisce dal fatto che il ph, ossia la concentrazione degli ioni h+, è estremamente alto nello stomaco e basso nell’intestino; pertanto modifica molto le caratteristiche di solubilità del farmaco.

Va anche considerato se l’organo dove viene a contatto il farmaco è tanto vascolarizzato o no: nel primo caso l’assorbimento viene facilitato.

Molto anestetici vengono associati con un vasocostrittore come adrenalina, impedendo un’assorbimento sistemico e lasciandolo agire nel punto in cui è iniettato.

Il massaggio effettuato dopo un iniezione intramuscolare, ha lo scopo di favorire un maggior assorbimento e richiamare più sangue in modo da favorire una vascolarizzazione maggiore.

Vediamo ora le varie fasi della distribuzione.

Nella somministrazione orale, in confronto alla terapia endovenosa, il farmaco deve faticare un pò prima di raggiungere il suo sito d’azione.

Questa fatica comporta anche la perdita di un pò di sostanza, una parte non attraversa le membrane, un’altra subisce l’azione dei processi enzimatici presenti nell’organismo.

Pertanto da una dose iniziale di un gr, la reale disponibilità è molto ridotta.

Con questo tipo di somministrazione, che è la più semplice, economica, sicura e traumatica, bisogna somministrare una dose maggiore per aver l’effetto terapeutico.

C’è una perdita del farmaco a più livelli, per esempio già nella bocca si ha la prima fase di degradazione, mentre nello stomaco avviene la perdita più significativa, a causa della presenza dei succhi gastrici (a digiuno il ph=2).

L’assorbimento avviene poi al livello dell’intestino tenue, per mezzo dei villi intestinali, che hanno la funzione di aumentare in modo notevole la superficie di contatto.

Una volta assorbiti vengono trasferiti attraverso la vena porta al fegato, dove subiscono dei processi di degradazione ed avviene un ulteriore perdita prima del passaggio nel torrente circolatorio.

Bisogna agire in qualche modo affinché il farmaco non sia attaccato dai succhi gastrici e a sua volta non attacchi la mucosa gastrica.

Allora si studiano varie possibilità, tra cui rivestire la compressa in modo tale che non venga attaccata in ambiente acido.

L’acido acetil salicilico, o comunemente chiamata aspirina, esiste in numerose forme farmaceutiche, che le permettono la sua assunzione.

Diciamo che la compressa è una sostanza compressa tramite normali macchinari, in una forma facilmente assumibile e deglutibile.

Poi esistono le compresse effervescenti, che non vanno deglutite immediatamente ma sciolte nell’acqua o con aggiunta di bicarbonato.

Questa particolarità elimina il processo di disgregazione nello stomaco, eliminato dalla solubilità della compressa in acqua; diminuisce il contatto del farmaco con la mucosa gastrica, perché è più diluito.

Poi abbiamo le compresse confettate o confetti, rivestite da sostanza zuccherina che ha la funzione di favorire la deglutizione in caso di sostanze amare.

Ad esempio le sostanze lassative vengono confettate, in quanto sgradevoli, amarissime, non potrebbero essere assunte sotto forma di normali compresse.

Citiamo anche la compressa gastro - resistente, tipica dell’aspirina, che contiene una sostanza corrosiva nei confronti dello stomaco ed è ricoperta di una sostanza non solubile in ambiente gastrico, bensì in quello basico dell’intestino.

Poi abbiamo un altro tipo di compresse, quelle a rilascio prolungato: citiamo ad esempio la nifedipina adalat, un farmaco cardiovascolare molto utilizzato, che viene assorbito su una matrice che lo rilascia lentamente nell’arco di circa 8 ore.

Queste compresse a rilascio prolungato dopo esser disgregate nello stomaco ed assorbite, vengono rilasciate in modo continuativo; alcuni avranno effetto nell’ambito delle 24 ore e per questo vengono assunte solo una volta al giorno.

Questa particolarità è dovuta alla matrice dove sono assorbiti; rilascia piccole quantità di sostanza in modo tale che il suo livello nel sangue resta costante per un tot di ore.

Altri farmaci si trovano in commercio sotto forma di gocce, soluzioni, sciroppi ecc…

Ma tra le compresse c’è anche la capsula, che ha un involucro di cellulosa e una parte interna che contiene il farmaco che viene a contatto con il sito attivo.

Molti farmaci si trovano sotto forma di compressa sublinguale, sfruttando tale caratteristica di assorbimento così diversa, sotto la lingua ed evitano la degradazione epatica e gastrica.

In questo caso il farmaco entra immediatamente nel circolo ematico.

Questo è importante, perché non lede lo stomaco, non viene degradato nel tratto digerente, evita tutti quei processi enzimatici che ci sono e diviene subito attivo.

Questa forma farmaceutica è usata per i farmaci cardiovascolari, tipo la nitroglicerina, vari nitrati che sono usati per aumentare la dilatazione delle arterie per permettere un maggior arrivo di ossigeno e di sangue al cuore nei problemi di angina.

Carvasin, antidolorifici come fervene fast (veloce), sfruttano anch’essi l’assorbimento nei capillari sottolinguali.

Allora tutti i farmaci potrebbero essere somministrati in questo modo?

Lo domanda è logica; ci sono tante controindicazioni, la prima è che la parte deputata a quest’assorbimento è molto piccola, a differenza dei villi intestinali.

Ciò fa pensare che possono essere somministrati in questo modo solo farmaci la cui quantità è piccola e quindi possono essere assorbiti in piccola dose e in piccola dose sono efficaci dal punto di vista terapeutico.

Un altro aspetto è che non devono essere sgradevoli per tenerli in bocca.

La somministrazione rettale invece viene utilizzata in tutti quei casi in cui non è possibile quella orale, vale a dire nei bambini, persone in stato di incoscienza…

Qui l’assorbimento ha vari problemi: la superficie di assorbimento è minore rispetto al tubo digerente, poi non ci sono i villi intestinali e quindi la capacità è molto inferiore.

Poi subentrano dei processi di degradazione del farmaco notevoli ed imprevedibili nella zona rettale, per cui non si può mai sapere quale sarà la dose efficace sul sito attivo.

Anche la presenza delle feci, di batteri, la Temperatura Corporea, sono fattori che agiscono negativamente sul processo.

Si può ricorrere anche alla via parenterale, che comprende:

§       Somministrazione per endovena;

§       Somministrazione per intramuscolo;

§       Somministrazione per sottocute.

La Somministrazione per endovena è più diretta, anche se è più cruenta e per questo non è molto gradita e si ricorre solo nei casi di effettiva necessità, sia a domicilio che in ospedale.

La somministrazione per intramuscolo è data dall’iniezione del farmaco nel muscolo, dove penetrerà per diffusione nel torrente circolatorio.

Infine la somministrazione per sottocute avviene nella zona sottocutanea, ed è a più lento assorbimento rispetto ai primi, proprio per la differente vascolarizzazione.

Una volta che sono arrivati nel plasma, vengono distribuiti per mezzo di alfaglobuline e albumine, che sono proteine deputate al trasporto del farmaco.

Da qui si capisce che è particolarmente importante la situazione patologica del paziente, in quanto una deficienza proteica influisce sul trasporto, sulla distribuzione e sull’arrivo in quantità necessaria al sito attivo.

E’ importante la sua azione a scopo terapeutico, come ampiamente detto.

I legami con queste proteine devono essere labili, cioè dinamici; al momento buono i farmaci devono essere ceduti al sito attivo laddove devono agire.

C’è quindi un dinamismo tra la quota legata alle proteine e quella libera del farmaco.

Man mano che il farmaco viene utilizzato si dissocia dalle proteine e viene poi liberato perché deve passare attraverso le membrane cellulari solo in forma libera.

Le caratteristiche chimico - fisiche della molecola sono importanti per favorire questo legame; il farmaco deve essere liposolubile e non ionizzato.

La distribuzione del farmaco è bloccata da due barriere: la barriera emato - encefalica e quella placentare.

Mentre quest’ultima è facilmente attraversabile da quasi tutte le sostanze, la prima è altamente selettiva, è difficilmente permeabile dai farmaci e da altre molecole.

Si capisce il perché in gravidanza sia sconsigliato l’uso di quasi tutti i farmaci, proprio per i tanti effetti collaterali e le ripercussione che possono avere sul feto.

La barriera emato-encefalica è facilmente permeabile solo in caso di malattie come meningite; in questo caso si sfrutta questa caratteristica per far passare antibiotici per curare la patologia in atto.

Un altro processo che avviene nell’organismo è il metabolismo, cioè la trasformazione del farmaco, attraverso il tratto gastro-intestinale.

Non riguarda la somministrazione per endovena; nel caso di iniezioni intramuscolo, invece, una parte del farmaco giunge lo stesso al fegato, che è la fucina di sistemi enzimatici che lo trasformano per renderlo meglio assorbibile.

I processi maggiori di trasformazione sono quelli di idrolisi, ossidazione, coniugazione (il farmaco viene unito ad un’altra sostanza), che lo rendono più solubile o liposolubile, migliorando il suo passaggio.

In questa fase del metabolismo una parte del farmaco si perde, viene trasformato in un metabolica inattivo e quindi eliminato come tale.

La somministrazione di alcuni farmaci può aumentare il metabolismo; molti farmaci sono definiti induttori perché inducono, attivano il sistema enzimatico epatico, proprio per aumentare la trasformazione del farmaco.

Alla fine vengono escreti per via rettale e in misura minore tramite via biliare, respiratoria, sudore.

Nel glomerulo del rene avviene la filtrazione, passano acqua e molecole idrosolubili che vengono poi secrete in modo passivo (diffusione facilitata o secrezione attiva con carrier), poi escrete.

Nel reme avvengono anche processi di riassorbimento.

Vediamo ora le interazione tra più farmaci.

Sono importanti nelle pratiche ospedaliere; nelle soluzioni fisiologiche o glicosate si possono somministrare tanti farmaci.

Bisogna quindi sapere tra loro cosa fanno, perché si possono annullare negli effetti, possono interagire provocando dei precipitati che sono pericolosissimi o utili, quindi dobbiamo sapere che cosa mettiamo insieme.

Non è detto che dobbiamo prevenire ogni interazione, ma solo conoscerle.

Qualche volta si vuole non ottenere l’effetto sinergico perché può essere troppo tossico per il paziente per la sua situazione patologica.

L’interazione tra due o più farmaci è detta farmacologia.

Un’azione antagonista si può sfruttare terapeuticamente; si usano meccanismi d’azione di tipo recettoriale, in grado di bloccare i recettori.

I fattori che sono in grado di provocare interazioni tra farmaci sono:

§ Una cattiva funzionalità epatica;

§ Una cattiva funzionalità renale, in cui c’è un anomalia nel filtraggio e circola più materiale tossico;

§ Bassi livelli nel siero di proteine;

§ Cattiva alimentazione, basti citare che le tetracicline non possono essere somministrate con latticini o calcio perché formano dei precipitati che inattivano la sostanza;

Si sa inoltre che in presenza di stomaco vuoto, diminuisce il contatto tra il farmaco e la parete gastrica, e in caso di farmaci lesivi ciò non va bene.

A volte, invece, si vuole fare in modo che il passaggio del farmaco dallo stomaco all’intestino sia più veloce possibile, per cui la presenza di cibo rallenterebbe tale transito.

Citiamo infine i fattori dipendenti dal farmaco:

§ Modalità di somministrazione, a seconda del modo, nella forma farmaceutica in cui è somministrato, rettale, orale…

§ Intervalli di somministrazione, importanti per mantenere sul sito attivo la stessa concentrazione per ottenere l’assorbimento.

•La farmacologia è lo studio del farmaco dalle sue origini al suo impiego

•La farmacologia clinica studia i farmaci utilizzabili nella prevenzione, nella diagnosi, nella terapia delle patologie che colpiscono l’uomo.

Farmacocinetica

Studia i processi di assorbimento, distribuzione, trasformazione ed eliminazione del farmaco.

Farmacodinamica

Studia gli effetti biochimici e fisiologici ed il meccanismo di azione.

Con la farmacologia studiamo i farmaci, ma non si fa un’elencazione dei farmaci utili in quella determinata patologia, è lo studio e la verifica del loro meccanismo d’azione, cioè come agisce per curare quella patologia.

Ogni tappa del farmaco nel nostro organismo è importante, come la via di somministrazione.

E’ quindi qualcosa di diverso da quello che si studia in altre discipline, quali fisiologia e anatomia patologica.

Le vie di somministrazione possono essere:

• Naturali: introducono il farmaco nell’organismo tramite i naturali orifizi, come tubo digerente, apparato respiratorio, vie cutanee, mucose accessibili, via nasogastrica.

• Artificiali: sono le vie cruente come la via intradermica, sottocutanea, intramuscolare ed endovenosa.

• Altre vie particolari, sempre artificiali: intratecale (dentro la teca della dura madre), endoarteriosa, intracardiaca, endomidollare ossea, epidurale ecc.

Quest’ultime vengono utilizzate soltanto durante interventi chirurgici o comunque per interventi specialistici.

Le vie di somministrazione sono in diretto contatto con la forma farmaceutica.

Il farmaco viene confezionato in una determinata forma a seconda di quale sarà la via di somministrazione a cui è destinato.

La forma farmaceutica e la via di somministrazione devono essere scelte tenendo conto di numerosi criteri tra cui i più importanti sono:

• Capacità del paziente di seguire un determinato schema posologico (la sua compliance), quindi se il paziente non è capace di intendere e di volere non potrà mai assumere da solo delle compresse ad una data ora. Va quindi scelta la forma farmaceutica adatta da seguire.

• La presenza di situazioni fisiologiche e/o patologiche, bisogna tenere conto della situazione renale, gastrica e epatica, di tutti gli organi deputati al metabolismo e l’eliminazione del farmaco. In caso di lesioni gastrica o lesioni rettali adotteremo una forma farmaceutica piuttosto che un’altra.

Vedi schema sulle vie di somministrazione.

A seconda delle varie vie di somministrazione, sarà diverso il destino del farmaco.

Attraverso la via orale (la più comoda ed utilizzata) il farmaco arriva all’intestino e poi al fegato tramite la vena porta, una fucina di sistemi enzimatici, deputati alla trasformazione delle varie sostanze: avvengono i processi di coniugazione, idrolisi, ossidazione, il metabolismo attivo di questi farmaci, quindi una loro dose viene trasformata in metaboliti che sono già inattivi e in parte tramite la bile vengono eliminati.

Una quota, circa il 45% viene degradata a livello epatico ed eliminato con la bile; l’altra parte ritorna in circolo, arriva al cuore e poi viene portato ai tessuti.

Diversa è l’introduzione attraverso la via intramuscolare direttamente nei tessuti; da qui va in circolo e solo in un secondo momento arriva al rene e viene eliminato con le urine o arriva al fegato per essere escreto con le feci o tornare in circolo.

Quale delle due vie di somministrazione da una biodisponibilità del farmaco maggiore?

Senz’altro quella che viene meno degradata, cioè quella intramuscolare.

Poi abbiamo la via endovenosa, dove non avviene nemmeno il processo di assorbimento, biodisponibilità quasi totale, maggiore anche della via intramuscolare perché va direttamente in circolo, non passa neanche per i tessuti ed è trasportano direttamente nel sangue nel sito d’azione.

La biodisponibilità è quasi totale perché una volta arrivato al cuore innesca la circolazione polmonare dove avvengono dei fenomeni di degradazione, anche se in piccola quantità.

La via inalatoria raggiunge il polmone e va verso il rene per esser eliminata e verso il fegato, mentre una parte va direttamente in circolo.

La farmacocinetica è importante perché si deve capire quanto farmaco arriva nel sito d’azione e quant’è ancora disponibile, quindi efficace.

Ora vediamo le caratteristiche di una somministrazione per via orale.

Distinguiamo varie forme farmaceutiche, perché un farmaco può trovarsi in commercio in più forme.

Accanto è indicata la fase a cui quella data forma farmaceutica è soggetta nell’organismo.

Confetti, compresse vanno incontro a disagreggazione, cioè le molecole di confetti e compresse si disaggregano tra loro, ossia si allontanano tra loro. Molte compresse vengono micronizzate, cioè rese praticamente piccolissime, inglobate in piccoli granuli che separano le molecole tra di loro. Nel momento in cui viene deglutita questa compressa (o confetto), i granuli si sciolgono e si preparano alla disgregazione.

Capsule, polveri vanno incontro a disgregazione, per facilitare la dissoluzione. In questa fase si incominciano a sciogliere gli eccipienti e polvere, prima di dissolversi.

Le sospensioni   sono sottoposte a dissoluzione, cioè si solubilizzano nel liquido o nelle secrezioni proprie come gastriche dello stomaco.

Soluzioni, invece, vanno incontro a degradazione, poi successivamente nell’ordine:

1.Diffusione.

2.Assorbimento.

3.Metabolismo di primo passaggio.

4.Ingresso in circolo.

Le capsule non vanno a disaggregarsi perché già sono in una fase avanzata.

Le sospensioni sono farmaci non completamente sciolti nel loro liquido, quindi sono in forma solida in un liquido.

Le soluzioni sono invece delle forme liquide in un liquido. Hanno il vantaggio che non subiscono vari processi, ma bisogna precisare che non tutti i farmaci si possono utilizzare in questa forma farmaceutica perché non tutti sono solubili o buoni di sapore da essere presi con facilità.

La degradazione è quella fase in cui la molecola ormai sciolta viene degradata dai sistemi enzimatici presenti sulla parete intestinale da permettere il processo della diffusione.

Una volta diffuso può essere assorbito e trasportato attraverso il sistema portale al fegato, dove viene trasformato.

Il primo passaggio epatico avviene direttamente dall’intestino al fegato, il secondo dal circolo al fegato dopo averlo attraversato.

Tutte queste fasi dipendono dall’entità, cioè da quanto farmaco arriva sul sito d’azione, e dalla sua rapidità.

Ci sono anche delle caratteristiche tipiche del paziente, quindi dell’organismo:

§ Tempo di svuotamento gastrico, quindi tutte le patologie che lo influenzano cambiano l’entità e la rapidità dell’ingresso in circolo.

§Il ph e le secrezioni digestive importante per la dissociazione del farmaco.

§ Il flusso sanguigno splancnico è importante, perché maggiore è l’irrorazione del fegato, maggiore è la disponibilità del farmaco in quel distretto.

La presenza di alimenti nello stomaco è molto importante perché può interferire con l’assorbimento del farmaco. Alcuni farmaci vengono assunti a stomaco pieno per non ledere le pareti gastriche, altri per favorire l’assorbimento.

La presenza di alimenti nello stomaco non altera significativamente l’assorbimento in modo diretto, cioè il fatto che il cibo sia lì nello stomaco non favorisce il passaggio attraverso la membrana, ma lo influenza indirettamente in quanto agisce:

• Sui tempi dello svuotamento gastrico, in quanto rimanendo più nello stomaco ritarda l’assorbimento del farmaco.

• Sulla percentuale di farmaco che giunge già disciolto nel tenue.

• Se il farmaco è acido-labile, diminuisce la quota disponibile per l’assorbimento; questo è un fatto negativo ovviamente, perché un suo stazionamento nello stomaco riduce ancor di più la quota che passa nell’intestino.

• Può favorire l’ingresso in circolo delle molecole che vengono assorbite con meccanismi di trasporto attivo o di quelle per cui esiste una finestra di assorbimento.

In caso di trasporti attivi, se il farmaco passasse velocemente nell’intestino, solo una parte si legherebbe ai trasportatori, che non sono illimitati e andrebbero a saturare i carrier.

I farmaci lipofili hanno un assorbimento ritardato rispetto agli idrofili se ingeriti durante o dopo il pasto, perché devono dissolversi nei lipidi della dieta, che vengono eliminati dallo stomaco circa 90 minuti dopo la loro ingestione e questo è il tempo che farmaci liofili devono aspettare per passare nell’intestino ed essere assorbiti.

20 minuti è il tempo di svuotamento per i glicidi, 30 per i protidi.

L’assorbimento nell’intestino è:

• È concentrazione – dipendente, più farmaco arriva all’intestino, più farmaco viene assorbito e maggiore sarà la quota disponibile sul sito attivo.

• È influenzato dal ph in cui l’assorbimento ha luogo, sempre per il discorso della polarità di tali molecole, forme non dissociate diffondono in modo più facile.

• È influenzato dall’attività motoria che determina rimescolamento e progressione, che aumentano il tempo di contatto del farmaco con i villi intestinali. Infatti l’aumento della peristalsi accresce la biodisponibilità dei  farmaci il cui assorbimento è rapido.

• La presenza di quantità variabili di acqua nel duodeno condiziona la dissoluzione di farmaci poco solubili, la concentrazione intraluminare e quindi l’assorbimento quando esso dipende da gradiente di concentrazione.

Le compresse  a rilascio controllato vengono rilasciate secondo vari meccanismi.

• Cessione protratta: liberano una dose iniziale per raggiungere immediatamente la concentrazione terapeutiche (la dose efficace) e successive dosi per mantenere costante la concentrazione. E’ usata per farmaci di pronto impiego (antipertensivi)

• Cessione controllata: senza la dose iniziale, sempre in quantità costante (compresse di adalat).

• Cessione ripetuta: rilasciano una prima quota a livello gastrico  e la seconda a livello enterico.

Si realizza con sistemi diversi che impongono il divieto di manipolazione per evitare una immissione in circolo eccessiva di farmaco.

Fattori che influenzano l’assorbimento:

• Dimensione dei granuli costituenti la compressa.

• Pressione esercitata per preparare la compressa, più    

  è forte la pressione, più sono aggregate.

• Eccipienti, che è la sostanza che viene mescolata insieme al farmaco per dare forma al farmaco, altrimenti la dose sarebbe talmente piccola la forma non potrebbe essere compressa. Le dà quindi la forma, un volume alla sostanza da comprimere ma non ha nessuna attività farmacologia, è farmacologicamente inerte, inefficace, come il lattosio.

• La quantità e la natura dei liquidi ingeriti con il    

  farmaco va ad agire sulla concentrazione e sulla   

  solubilità del farmaco, che facilitano l’assorbimento  

  o lo ostacolano.

• La motilità e le secrezioni digestive.

• Il flusso sanguigno splancnico influenza la quantità   di farmaco che va in circolo.

• Varie condizioni morbose, come lesioni gastriche.

L’assorbimento intestinale ha luogo nell’intestino tenue, cioè dove ci sono i villi intestinali che aumentano la superficie di assorbimento, aumenta la vascolarizzazione e la possibilità di passaggio attraverso le pareti dei capillari del villo, con meccanismo di diffusione semplice o trasporto attivo o pinocitosi. Nella diffusione semplice è importante:

·       la concentrazione;

·       il ph in cui l’assorbimento ha luogo, diffondono facilemente molecole non polari;

·       La liposolubilità, perché facilita la solubilità nei lipidi di membrana;

·       Le dimensioni molecolari;

·       La polarità, su cui incide il ph;

·       È influenzato dalla velocità di transito;

·       La presenza di quantità variabili di liquidi.

La biodisponibilità (disponibilità di farmaco per essere attivo) è la quantità di farmaco immodificato che dalla sede di applicazione perviene al circolo sistemico rendendosi così disponibile per raggiungere la sede di azione.

Si è visto che attraverso il fegato e in misura minore nello stomaco si ha una modificazione del farmaco, una parte viene cioè persa.

Viene espressa in percentuale. La biodisponibilità dei farmaci introdotti per i.v. è di solito considerata pari a 100%, una piccola quota viene però degradata attraverso il polmone.

I fattori che influenzano la biodisponibilità sono:

§ Malattie digestive, le quali in genere portano ad una ridotta biodisponibilità;

§ La sofferenza epatica, perché comporta una ridotta capacità di metabolizzare il farmaco sia nella fase di assorbimento sia dopo che il farmaco è entrato in circolo;

§ Le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco stesso, tra cui la dimensione molecolare, la liposolubilità, la polarità.

La clerance è indice della velocità di eliminazione di un farmaco, cioè

rappresenta il volume (la quantità) di plasma depurato dal farmaco nell’unità di tempo, un minuto di questo farmaco.

La clerance della creatinina è la quantità di plasma che viene depurato dalla creatinina stessa in un minuto, indica quanto tempo ci mette il rene ad eliminarla.

La dose di mantenimento è in funzione della clerance e rappresenta la dose necessaria a mantenere una determinata concentrazione plasmatica efficace.

La clerance è importante perché ci dice il tempo che deve passare tra una dose e l’altra di un farmaco, dopo che si è depurati da quella sostanza.

Non si deve cadere nell’eccesso, cioè nell’accumulo di un farmaco, che può portare ovviamente ad effetti tossici.

Molti farmaci vengono eliminati molto lentamente, cioè hanno un emivita molto lungo (metà vita), cioè un alto tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica scenda a metà del suo valore.

Per evitare questo accumulo si può scegliere di non dare una compressa alla settimana o utilizzare dosaggi inferiori.

E’ chiaro che per certi tipi di farmaco che hanno tanti effetti collaterali, è molto importante il monitoraggio, cioè sapere la sua concentrazione sierica, quindi il suo livello, se siamo di fronte a fenomeni di accumulo, effetti tossici.

Si può ricorrere ad un monitoraggio del farmaco in questi casi:

§       È utile all’inizio della terapia per facilitare la scelta della posologia.

§       Durante trattamenti a lungo termine per evitare accumulo.

§       Quando non si ha regressione e non ci sono ragioni plausibili.

§       Ogni volta che occorre verificare la compliance del paziente.

E’ tuttavia indispensabile monitorarlo, quando i farmaci:

§       hanno un basso indice terapeutico;

§       Presentano livelli plasmatici molto variabili tra soggetto e soggetto.

§       In presenza di patologie renali e/o epatiche.

§       Quando i rischi di una somministrazione ripetuta sono elevati.

§       Con digitalici, antiepilettici, oppiodi, aminoglicosidici, antiaritmici, antitumorali, aminofillina, sali di litio ecc., farmaci altamente tossici.

Bisogna far attenzione

agli errori di prescrizione.

Ogni prescrizione è una decisione impegnativa, perché si tratta di scegliere un farmaco per curare quella data patologia :

• Si deve essere certi della reale necessità di prescrivere un farmaco;

• Conoscere in modo esauriente le caratteristiche;

•Adeguare il trattamento alle condizioni del paziente, (renale, gastrica…);

• Valutare la compatibilità del farmaco con altri trattamenti in corso, dopo aver accertato la necessità di continuarli;

• Tenere conto della forma farmaceutica e della posologia;

• Attuare un adeguato controllo clinico e di laboratorio;

• Essere pronto ad accettare la possibilità che i disturbi lamentati siano provocati dal trattamento anziché da cause patologiche.

A volte i disturbi che lamenta il paziente sono legati al farmaco, una controindicazione che subentra in relazione al farmaco.

Attenzione agli errori di somministrazione, bisogna tenere in considerazione le 5 regole del giusto:

§ Giusto farmaco;

§ Giusto paziente;

§ Giusta ora (ritardare la somministrazione di un farmaco non è corretta);

§  Giusta dose (tenendo conto che ogni farmaco ha la sua dose);

§  Giusta via (ad esempio farmaci sottocute non vanno bene da somministrarsi sottocute perché si vuole dare un assorbimento più lento, o farmaci per endovena non possono essere somministrati con sostanze che diminuiscono le irritazioni dell’iniezioni, a differenza degli intramuscolo);

Principali regole da tenere in considerazione:

1.Prescrizione scritta e leggibile del medico;

2.L’Etichetta del farmaco va controllata almeno tre volte:

• Quando si preleva dall’armadio;

• Quando si somministra;

• Quando si ripone;

3.Osservare le condizioni di conservazione;

4.Orario di somministrazione;

5.Attenzione ai calcoli di dosaggio;

6.Identificare il paziente;

7.Igiene durante la somministrazione;

8.Non si devono distribuire farmaci senza etichetta o con etichetta illeggibile, e tanto meno solo nel blister;

9.Se trattasi di un farmaco orale, occorre aspettare che il paziente lo assuma e non lasciarla sul comodino;

10.Registrare dopo ogni somministrazione nella scheda  infermieristica;

11.Ogni situazione particolare va riferita alla caposala e registrata;

12.Non lasciare i medicinali incustoditi, specialmente in alcuni reparti, come pediatria e psichiatria;

13.Non assecondare  continuamente le richieste del paziente, che chiede spesso antidolorifici.

La somministrazione per via endovenosa ha le seguenti caratteristiche:

§ Introduzione diretta in circolo;

§ Biodisponibilità quasi totale dei farmaci;

§  Possibilità di raggiungere rapidamente le concentrazioni plasmatiche efficaci e se necessario mantenerle con infusione continua, incannulando una vena profonda o installando un catetere venoso permanente sottocutaneo quando il volume è elevato e il trattamento prolungato .

Se i farmaci vengono iniettati in bolo l’iniezione deve essere sempre effettuata lentamente per evitare picchi di concentrazione plasmatica  potenzialmente tossici e facilita il legame con le proteine plasmatiche).

La somministrazione per via intramuscolare ha queste caratteristiche:

§ Indicata per i farmaci inadatti alla somministrazione orale perché acido-labili (eccessiva degradazione ad opera del ph gastrico) o soggetti a rilevante effetto di primo passaggio epatico;

§ Per garantire l’osservanza della cura, dal momento che alcuni pazienti non coscienti non possono garantire la somministrazione per via orale;

§ Per un più rapido assorbimento e completo rispetto alla via orale.

L’assorbimento dei farmaci nel muscolo avviene per passaggio dall’interstizio cellulare ai capillari sanguigni e linfatici:

1.Diffusione semplice per i farmaci liposolubili;

2.Attraverso i pori idrofili per quelli idrosolubili;

3.Pinocitosi.

non per trasporto attivo.

La velocità di assorbimento è condizionata:

1.dalla sede di iniezione (nel deltoide è più rapida che nel gluteo perché è presente meno tessuto adiposo e più vasi);

2.dalla vascolarizzazione della sede di iniezione (la via sottocutanea è meno rapida della via intramuscolare perché ci sono meno vasi);

La biodisponibilità è condizionata:

1.Dalla solubilità e dal peso molecolare dei farmaci;

2.Dai solventi utilizzati e dal volume iniettato.

Somministrazione sottocutanea.

Ha meccanismi analoghi a quelli coinvolti nella via i.m. e un’assorbimento più lento in ragione della minore vascolarizzazione.

Anche per la via sottocutanea l’assorbimento del farmaco dipende dal flusso sanguigno e linfatico della regione interessata e risente perciò della attività fisica.

Dopo un’attività fisica la vascolarizzazione aumenta e di conseguenza aumenta l’assorbimento.

La somministrazione topica (sul posto, cioè sulla cute o sulle mucose) si distingue in:

§       Via percutanea: applicazione del farmaco sulla cute;

§       Via transmucosa: applicazione sulle mucose.

Caratteristiche della somministrazione per cutanea:  

§       Utilizzata per trattamenti di contusioni, mialgie, flebiti superficiali;  

§       Utilizzata con forme farmaceutiche a membrana o matrice che rilasciano il farmaco in modo controllato (cerotti transdermici di nitroglicerina..) evitando:

§       Somministrazione ripetute, grazie appunto ai cerotti;

§       Migliora l’osservanza del trattamento, dal momento che non si deve deglutire, ricordare…;

§       L’attraversamento della cute è reso variabile dallo spessore della cute, dalle affezioni della cute;

§       Non espone il farmaco al fenomeno di primo passaggio epatico.  

La somministrazione transmucosa consente:

§       Un’applicazione dei farmaci sulle mucose: orale, nasale, congiuntivale, rettale, vaginale...;

§       Ingresso in circolo facilitato dalla ricca vascolarizzazione e ridotto spessore delle mucose;

§       Biodisponibilità simile a quella ottenibile per via parenterale.

Assorbimento sublinguale:

• Vantaggio: rapidità;

• Condizioni importanti: polarità sufficiente  a  permettere una rapida dissoluzione ma non tanto elevata da ostacolare l’attraversamento della mucosa;

• Svantaggi: necessità di mantenere in sede la compressa, sapore.

Assorbimento nasale e congiuntivale:

attenzione alle conseguenze sistemiche indesiderate.

Quando si vanno ad utilizzare gli spray nasali (contengono decongestionanti come adrenalina, noradrenalina..) sicuramente fanno bene perché vasocostringono la mucosa e danno subito un senso di benessere e di respiro, però una piccola quantità va in circolo e da effetti sistemici tra cui un aumento pressorio, quindi vanno limitati negli ipertesi e cardiopatici.

Quelle congiuntivali hanno sempre un effetto sistemico.

La somministrazione rettale:

§       Sostituisce la via orale in pediatria;

§       È utilizzata in caso di nausea o vomito;

§       È utilizzata per farmaci acido-labili o di sapore inaccettabile;

§       Per trattamento di malattie locali.

Ha però i seguenti svantaggi:

La biodisponibilità non è prevedibile in quanto:

1.Il retto è tappezzato da una mucosa priva di villi;

2.Il plesso emorroidario è formato da tre vene (emorroidaria superiore, media ed inferiore), solo una di queste va a finire nella vena portale e quindi passa immediatamente al fegato, le altre due vanno a finire nella vene cava inferiore e quindi vanno immediatamente in circolo;

3.Viene facilmente irritato da medicamenti ed eccipienti;

4.È popolato da flora microbica e contiene materiale fecale che possono alterare il farmaco e l’assorbimento;

5.È povero di liquidi questo tratto, quindi non è facile scioglier il farmaco.

La via inalatoria ha queste caratteristiche:

§ E’ utilizzata per i farmaci destinati ad agire sull’apparato respiratorio;

§ Utilizzata per gli anestetici, i quali penetrano negli alveoli ed entrano immediatamente nel circolo ematico per diffusione semplice attraverso la membrana lipidica alveolare.

I gas anestetici sono anestetici sotto forma di gas.

L’inalazione è un liquido facilmente volatile, gli basta un piccolo rialzo della temperatura.

L’aerosol è liquido non volatile ma viene sospeso nell’aria sotto forma di minutissime particelle, più piccole sono meglio riescono a penetrare negli alveoli e più facilmente diffondono.