I FARMACI CARDIOVASCOLARI

Sono farmaci che agiscono sull’attività del cuore e di tutto l’apparato cardiovascolare.

Il cuore fisiologicamente è stimolato dalle catecolamine adrenergiche (adrenalina e noradrenalina) e dal sistema colinergico. Dall’attività di questi due sistemi e dalla loro regolazione tramite un meccanismo di feeback deriva l’attività fisiologica ed organica dell’apparato cardiovascolare.

I primi farmaci che agiscono sull’apparato cardiaco sono i simpaticomimetici, che mimano l’attività naturale del simpatico:

• aumentando la forza di contrazione del cuore;

• diminuendo il tempo di conduzione dall’atrio al ventricolo dell’impulso;

• diminuendo le resistenze periferiche.

Le catecolamine adrenergiche che vengono liberate nel sistema adrenergico vanno ad agire sui recettori α e βx; sul muscolo cardiaco esistono dei recettori β, la cui stimolazione provoca un aumento della contrazione, della velocità di conduzione ed una diminuzione del periodo refrattario. L’effetto delle catecolamine adrenergiche viene detto “inotropo positivo”. Sempre l’adrenalina e la noradrenalina vanno ad agire sui recettori α1 e provocano una distensione delle pareti arteriose ed un aumento della portata cardiaca in generale, in quanto la grossa quantità di sangue pulsata dal cuore è meglio accettata da una maggiore distensione delle arterie.

I farmaci simpaticomimetici più comuni sono:

• adrenalina, utilizzata nei casi di shock, e ha un’azione immediata, agendo sui recettori β come descritto prima;

• dobutamina;

• isoproterenolo (isoprenalina), un farmaco agonista dei recettori β, agisce stimolandoli e non è selettivo. Proprio la scarsa selettività fa in modo che non viene utilizzato per i soggetti asmatici perché aumenta la dilatazione a livello bronchiale e ciò aumenta i problemi respiratori.

Poi ci sono i farmaci inotropi, tra cui citiamo:

•       la diossina è un farmaco di estrazione vegetale prodotta dalle foglie di digitale nanata, mentre dalla digitale purpurea si ricava la digitossina. Lanoxit (digitossina) e lanitop (digossina) sono i nomi commerciali di due dei farmaci più comuni ricavati dalla foglia di digitale, che si trovano a dosaggi diversi, da 0,635 mg a 2,5 mg per uso intramuscolare o endovenoso

•       l’amrinone (inocor), che produce  un’aumento della contrazione cardiaca ed una vasodilatazione arteriosa e venosa notevole che le rende disponibili ad accogliere grandi quantità della portata cardiaca.

L’azione dei farmaci inotropi è di provocare inotropismo, cioè aumento dell’attività contrattile del muscolo cardiaco. Non agiscono sui recettori β bensì sull’attività sistolica e riducono molto il potenziale d’azione, con conseguente rischio di fenomeni di fibrillazione atriale. Possono anche essere tossici e sono soggetti ad accumulo, proprio perché hanno un alto emivita nell’organismo ed il loro dosaggio deve essere molto accurato e va monitorata la terapia con questo farmaco.

Poi abbiamo gli antiaritmici.

Le aritmie si possono avere in diverse situazioni:

•       quando l’impulso non si origina in modo adeguato;

•       quando l’impulso viene trasmesso in modo non adeguato;

•       quando si formano degli impulsi diversi da quello principale.

Diagnosticare il tipo di aritmia è importante per andare ad identificare il farmaco efficace in quel momento.

Ogni battito prende origine dal nodo del seno dell’atrio destro, da cui si diffonde negli atri, arriva nel nodo atrioventricolare, e attraverso il fascio di his arriva ai ventricoli.

Questo ritmo, definito sinusale (perché parte dal nodo del seno) si verifica attraverso un potenziale d’azione che comporta la successioni di varie fasi.

      Nella fase iniziale (definita 0) si  ha l’apertura rapida dei canali del sodio, ed il sodio entrerà velocemente nella cellula;

      Nella fase 1 si ha una fuoriuscita immediata del potassio (apertura dei canali rapidi del potassio);

      Nella fase 2 si ha l’apertura dei canali lenti del calcio e del sodio, entra il calcio all’interno e predispone la cellula alla contrazione muscolare;

      Nella fase 3 c’è la fuoriuscita del potassio;

      Depolarizzazione e ritorno alla fase di riposo.

Cloro, potassio, sodio e calcio sono gli elettroliti che stabiliscono il normale flusso elettrofisiologico che da luogo alla contrazione del cuore.

Laddove ci siano alterazioni di queste fasi, si va ad agire con farmaci antiaritmici.

Distinguiamo:

•       Farmaci cha agiscono sui canali del sodio, diminuendo o aumentando il suo passaggio. Esempi sono la chinidina, lidocaina.

•       Farmaci cha agiscono sul calcio, bloccandone l’apertura (calcio antagonisti) e non permettendo l’entrata nella cellula.

•       Farmaci che aumentano il periodo refrattario (permettono al cuore di avere un’attività più tranquilla) o diminuiscono il potenziale d’azione

•       Farmaci β bloccanti, quelli che vanno ad agire bloccando i recettori β sul muscolo cardiaco e impedendo quindi la risposta di questi recettori all’adrenalina endogena che viene ad attaccarsi.

Ci sono poi i farmaci antianginosi.

L’angina è una patologia dovuta ad una cattiva irrorazione del cuore, che richiede un maggior apporto di ossigeno tramite le arterie  coronarie. E’ un disequilibrio tra la necessità di ossigeno da parte del cuore e l’impossibilità ad averlo.

Si può agire in due modi:

• Aumentando la capacità di portata delle arterie;

• Distendendo il cuore.

Distinguiamo due tipi di angina:

• Stabile, dovuta all’arteriosclerosi delle vene e delle arterie che arrivano e partono dal cuore. E’ chiaro che quando sono ristrette portano meno ossigeno ai tessuti. Questa situazione si ha durante uno sforzo fisico o in uno stress emotivo che riducono l’ossigenazione e va curata distendendo prima di tutto il cuore, diminuendo il suo lavoro oppure aumentando la dimensione di queste arterie che portano sangue.

• Instabile, che capita improvvisamente o anche a riposo, spesso in un cuore giovane, dovuta ad uno spasmo e può evolvere verso l’infarto. Si agisce mettendo a riposo il cuore, in modo da diminuire il suo sforzo intrinseco e portando più ossigeno tramite una dilatazione delle arterie.

I farmaci che si vanno ad usare sono:

• Nitrati, potenti vasodilatatori che si somministrano per via endovenosa (una volta si davano per via inalatoria), sottolinguale, tramite cerotti (specie nell’angina stabile per dilatare costantemente le arterie). I nitrati liberano ossido nitrico, che si lega ai recettori tiolici presenti sulle arterie e questo rende possibile una loro dilatazione.

• Farmaci β bloccanti, agiscono bloccando i recettori β del muscolo cardiaco (mettono il cuore in condizioni di maggior riposo) in modo da diminuire la necessità di ossigeno del cuore.

• Calcio antagonisti, che diminuiscono la contrazione agendo sull’ingresso del calcio all’interno della cellula.

Poi abbiamo gli antipertensivi.

Si definisce iperteso un individuo con valori di pressione arteriosa superiore a 150 mmhg (sistolica o massima) e 80 mmhg (diastolica o minima).

L’ipertensione è dovuta:

•       ad una diminuzione delle resistenze periferiche;

•       ad un aumento della viscosità del sangue, che ostacola il suo flusso;

•       ad un aumento della portata cardiaca, che porta ad un aumento dell’attività cardiaca per migliorare l’efficienza del suo lavoro;

•       al volume del sangue circolante.

Si va ad agire con diversi farmaci:

• β bloccanti, con cui si migliora un’attività regolare del cuore (anche antiaritmici e antianginosi).

• Ace inibitori, sono dei farmaci che agiscono sull’enzima di conversione dell’angiotensina 1 in angiotensina 2, in modo da provocare un effetto vasodilatatore. Inoltre inibiscono la secrezione dell’aldosterone, un ormone antidiuretico che riassorbe acqua e sodio nel tubulo distale del neurone. Dalla combinazione di questi due eventi si ha l’abbassamento della pressione arteriosa

• Calcio antagonisti (anche antiaritmici e antianginosi). Hanno un emivita più lunga rispetto a calcio antagonisti usati nelle aritmie e nelle angine.

• Farmaci antianginosi.

• Farmaci antiadrenergici.  

• asodilatatori diretti, agiscono dilatando le vene per permettere un maggior afflusso di sangue.

• Diuretici, vengono utilizzati per il trattamento dell’ipertensione, di edema e per insufficienza renale. Agiscono a diversi livelli del neurone per aumentare l’escrezione di acqua e di sodio.

A livello del tubulo prossimale sono i farmaci inibitori dell’anidrasi carbonica (ad esempio l’acetazolamide), una molecola che favorisce il riassorbimento del carbonato e del sodio; inibendo l’anidrasi carbonica si ha un’eliminazione maggiore di carbonato e di sodio.

I farmaci che agiscono sul tratto ascendente del tubulo prossimale (furosemide, torasemide) interagiscono su cloro, potassio, sodio modificando il loro riassorbimento. Faranno passare il sodio dal distretto intracellulare allo spazio endoluminare, che richiamerà anche parecchia acqua per un passaggio osmotico. Hanno un’emivita molto breve, per questo la somministrazione deve essere ripetuta, e hanno caratteristiche di assorbimento diverse da farmaco a farmaco. La torasemide (si trova nei reparti con il nome di diuresix) viene assorbita più facilmente della furosemide (lasix).

Poi abbiamo i diuretici tiazidici, che si utilizzano nelle situazioni croniche in associazione ad altri farmaci. Agiscono sulla parte iniziale del tubulo distale. Tra i farmaci che operano sul tubulo distale vi sono anche gli antialdosteronici. Sul dotto collettore agiscono i cosiddetti risparmiatori di potassio, che evitano quegli squilibri cardiaci che si possono avere con l’eliminazione del potassio in grandi quantità. Somministrando cloruro di potassio o farmaci risparmiatori di potassio (come lo spironolattone) si previene un po’ questo scompenso. Sono farmaci a debole azione, per questo vengono usati solo quando serve un’azione diuretica non eccessiva.

Poi ci sono i diuretici osmotici (mannitolo usato per gli edemi cerebrali) che facilitano il passaggio dell’acqua per favorire un maggior equilibrio.  

Farmaci broncopolmonari

L’obiettivo della cura delle malattie respiratorie è:

• la riduzione del broncospasmo che si viene a creare a seguito di problemi polmonari;

• la limitazione delle infezioni;

• la correzione dei disturbi della ventilazione che sono causa di difficoltà respiratorie.

Sono vari gli stimoli capaci di provocare broncocostrizione.

Qualunque sia la causa, è certo che la broncocostrizione è dovuta alla liberazione di mediatori. Questi mediatori sono:

• Istamina,

• Serotonina,

• Acetilcolina,

• Leucotrieni.

Possono agire con meccanismo diretto o con meccanismo riflesso.

Intanto diciamo che l’asma bronchiale può essere:

• acuta;

• cronica.

E secondo la causa che le genera può essere:

• intrinseca;

• estrinseca.

Caratteristiche dell’asma bronchiale:

• Dispnea, cioè una difficoltà a respirare o difetto della ventilazione;

• Broncocostrizione;

• Infiammazione o edema delle mucose;

• Secrezione di muco.

C’è una duplice regolazione, dovuta alla presenza di recettori diversi sulla mast-cellula del basofilo. Ci sono alcuni recettori per l’acetilcolina, altri per le catecolamine. Un loro equilibrio regola una corretta respirazione; quando si altera per uno stimolo diretto o per una deficienza del controllo interno fisiologico, si ha una broncocostrizione e nel caso specifico asma.

L’acelticolina attiva il sistema GMP (guaninmonofosfato) in cGMP (guaninmonofosfato ciclico) che provoca direttamente costrizione. Quindi l’acelticolina va a stimolare dei recettori che provocano costrizione a livello bronchiale.

Invece la stimolazione simpatica dei recettori ß 2 attiva adenilciclasi, un altro enzima, che trasforma ATP in cAMP (adenosinmonofosfato ciclico) e:

inibisce la liberazione di mediatori broncocostrittori (provoca il blocco della liberazione dei broncocostrittori);

riduce la contrattilità innescata dal sistema actina-miosina diminuendo la concentrazione degli ioni Ca++.

Agisce, cioè indiretto.

cAMP è subito inattivato dalle fosfodiesterasi.

L’asma estrinseca è di natura immunologica.

L’antigene si attacca alla forchetta delle IGE presenti sulle pareti cellulari del basofilo e si ha un ingresso nella cellula di ioni calcio e di conseguenza una

liberazione di mediatori quali istamina, acetilcolina che provocano la liberazione di cGMP che porta alla

degradazione del basofilo e alla broncocostrizione.

L’asma intrinseca è dovuta ad uno squilibrio del controllo fisiologico tra stimolazione colinergica e stimolazione simpatica.

Una membrana cellulare ha vari recettori:

le fibre colinergiche producono acetilcolina che va a stimolare i recettori gamma, specifici dell’acetilcolina, ne deriva l’attivazione della guanilciclasi che è quell’enzima che trasforma la GMP in cGMP; quest’ultimo provoca broncocostrizione. Sempre sulla membrana cellulare ci sono altri recettori che controllano questa attività: recettori ß2 adrenergici (delle fibre simpatiche), recettori H2 istaminici (stimolati dall’istamina) e recettori PGE1 prostaglandinici (delle prostaglandine). Questi recettori, se stimolati, attivano la guanilciclasi, un enzima che trasforma l’ATP in cAMP. Questo ultimo blocca la produzione e la liberazione di questi mediatori.

I farmaci che si usano sono i broncodilatatori adrenergico:

• Catecolamine (adrenalina, dopamine, efedrina, isoprenalina);

• Resorcinolamine (terbutalina);

• Saligeninamine (salbutamolo);

Meccanismo di azione: stimolano i recettori ß2 e trasformano l’ATP in cAMP. Il loro problema è che sono dei broncodilatatori adrenergici, quindi sono mediatori del sistema nervoso adrenergico e agiscono a livello sistemico aumentando il battito cardiaco e della portata.

Per questo motivo si cerca da sempre l’utilizzo di farmaci selettivi, che non diano effetti collaterali sull’organismo.

Di questi farmaci ha una buona selettività il salbutamolo.

Altri farmaci broncodilattori sono le Xantine metilate, tra cui ci sono l’aminofillina, la teofillina e la bamifillina.

Torniamo un attimo indietro: abbiamo detto che l’ATP diventava cAMP però quest’ultima non rimaneva tanto tempo in circolo perché veniva eliminata dalla fosfodiesterasi.

Questi farmaci agiscono proprio sulla fosfodiesterasi, inattivandolo; di conseguenza rimane più in circolo il cAMP responsabile del blocco dei costrittori.

Poi abbiamo gli anticolinergici, tra cui l’Ipatropio.

Queste sostanze hanno un azione opposta alla stimolazione del colinergico che ci dava con un meccanismo diretto la broncocostrizione. Si oppongono alla liberazione dell’acetilcolina dalle terminazioni nervose del sistema colinergico che va ad agire sui recettori gamma della membrana.

Poi ci sono i corticosteroidi, una categoria immensa di farmaci dotati di potente attività antinfiammatoria. Hanno due importantissime azioni nella terapia broncopolmonare:

• Attività antinfiammatoria;

• Attività broncodilatatrice.

Antinfiammatoria perché vanno ad agire sui meccanismi che portano all’infiammazione, cioè inibiscono la fosfolipasi 2 che mette in piedi una cascata di azioni che porta infiammazione.

Infatti la fosfolipasi 2 va ad agire sulla liberazione di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana che liberano a sua volta le cicloossigenasi e le lipoossigenasi, sostanze che aumentano l’infiammazione.

Il corticosteroide agisce bloccando l’inizio di questa catena e l’infiammazione stessa.

Hanno anche un’azione antiedema, conservano l’integrità delle membrane, riducono l’accumulo tessutale di istamina.

Non hanno soltanto un’attività di prevenzione dell’infiammazione, ma sono anche dotati di attività broncodilatatrice, rendendo più disponibili i recettori ß per l’instamina, l’adrenalina, e le prostaglandine. Dalla stimolazione di questi potenti mediatori si porta alla liberazione di cAMP.

• Aumentano le catecolamine disponibili (adrenalina, dopamina).

• Inibiscono le fosfodiesterasi.